近日，中国科学技术大学黄汉民教授团队原创性地提出了一种“自适应动态动力学拆分”（Adaptive DKR）新概念，实现了应用同一手性催化剂，在构建不同尺寸的环系过程中，产物手性中心的绝对构型随环尺寸“动态适应”性反转。这一颠覆传统认知的手性构建新概念为高效构建含多个立体中心的结构多样的氮杂多环化合物库提供了强大的合成方法学工具，并在应用于天然药物分子Martinellic acid全合成中取得显著突破（LLS短至9步、大于11% 收率）。相关研究成果以“Adaptive dynamic kinetic resolution enables alteration of chiral induction with ring sizes”为题，发表在国际知名学术期刊《自然·化学》（Nature Chemistry）上。
手性分子的精准构筑是现代合成化学的核心课题之一，尤其在药物研发中至关重要。新药开发研究表明，类似结构的手性杂环化合物中环元数或立体构型的微妙变化经常导致种子化合物药理活性、毒性及代谢特性等生物化学性质表现出显著差异；因此，对结构类似、包含不同尺寸环系及环上立体中心构型不同的分子家族进行的遍历研究在药物化学中十分必要。然而，尽管这些分子表现出结构形式上的相似性，构建这样一族环系尺寸不同、立体化学多样的分子从合成方法学的角度来说通常十分困难：每种不同大小的环和非对映立体化学构型均需要针对性设计不同的合成路线并逐一进行条件优化，步骤繁琐、效率低下，且成本高昂。因此，发展一种普适性策略，使单一手性催化剂能够“智能适应”不同环尺寸，自动输出可反转调变的立体构型，将极大地方便药物先导化合物库的快速构建和优化。
图1：自适应动态动力学拆分（Adaptive DKR）的核心概念与机制
黄汉民教授团队长期深耕于氮杂三元环钯络合物（Huang Complex）化学，团队先后以其作为Leading complex发展了新型的C-N键复分解基元新反应(J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 18341)，并建立了有机胺动态排序的新范式(Nature Chem.2024, 16, 1972)。受其独特的动态平衡性质启发，团队巧妙利用胺烷基三元环钯络合物的动态互变特性，富有创见性地提出“自适应动态动力学拆分”（Adaptive DKR）手性建立新概念（图1）。在经典DKR中，产物构型在催化剂结合底物时即被“锁定”；而在自适应DKR模型中手性诱导步骤与催化剂-底物结合步骤“解耦”并融合于后续的转化过程中；这使得生成的环钯中间体的构型可调，并能根据成环过渡态的能量差异（主要由目标环尺寸决定）进行动态互变，最终实现环尺寸变化时立体构型的“自适应反转”。
图2：自适应DKR策略的初步实验证据
基于这一创新机制，团队发展了一套高效的钯催化不对称环化反应（图2）。使用完全相同的手性双膦配体螯合的钯催化剂，当改变胺基二烯链长度（即改变目标产物的环尺寸）时，产物分子中氮原子邻位手性中心构型发生了反转：合成六元环和七元环的氮杂并环产物时，主要立体异构体氮原子邻位手性中心呈S构型；而合成五元环产物时，该位置则“自适应”地反转为R构型。该反应底物普适性优异，能够兼容多种水杨醛、邻氨基芳香醛、胺烷基醛及胺基二烯底物，以良好的收率、非对映选择性和对映选择性构建含有多个连续手性中心的结构多样（[6,6,6], [6,6,7], [6,6,5]等稠合模式）的氮杂多环化合物。
图3：自适应DKR策略助力Martinellic acid高效全合成
该策略能够应用于复杂天然产物 (−)-Martinellic acid 的高效全合成（图3）。Martinellic acid分离自亚马逊雨林植物，具有独特的三环稠合骨架和三个连续手性中心，其立体选择性全合成极具挑战性。已知文献报导中其合成路线为12-25步，总产率仅3.3%。黄汉民教授团队巧妙地利用自适应DKR策略作为关键的手性骨架构建步骤，从商业可得原料出发，仅用9步即可完成(−)-Martinellic acid的全合成，总产率达11%，充分彰显了自适应 DKR策略在复杂分子合成中的强大威力。
《自然·化学》的审稿人对该工作给予了高度评价，称“作者将前期对Huang Complex的深入研究和理解应用于建立自适应动态动力学拆分这一富有新意的创见性概念框架，为开发新颖且有力的有机合成方法学提供了坚实基础”。Adaptive DKR概念的成功应用使得利用单一手性催化剂实现产物立体化学对目标产物环尺寸的“动态适应”成为可能，突破了长期以来环尺寸变化导致立体构型不可预测和难以控制的合成瓶颈。它不仅为高效构建结构多样、立体化学丰富的氮杂多环化合物库提供了变革性工具，极大地简化了如Martinellic acid等复杂天然产物的合成路线，更重要的是其核心思想——利用催化中间体的动态可逆平衡和环尺寸依赖的过渡态能量差异来实现立体选择性的自适应调控——为未来设计更加智能、灵活的不对称催化策略提供了全新的范式，有望在药物先导化合物库的快速构建和优化中发挥巨大作用。
该工作的第一作者是中国科学技术大学特任副研究员于帮魁博士，黄汉民教授为唯一通讯作者。该项研究工作得到了国家杰出青年基金（21925111）、重大研究计划手性集成项目（92356302）和中国科学院战略性先导（XDB0450301）等项目的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01850-8