聚前药两亲分子自组装纳米结构用于抗肿瘤药物高效输运

　　 中国科学技术大学化学与材料科学学院和中科院软物质化学重点实验室刘世勇教授课题组 (http://staff.ustc.edu.cn/~sliu)近期在嵌段聚合物自组装及药物输运载体方面取得了进展。他们提出了“聚前药两亲分子 (Polyprodrug Amphiphiles)”的新概念，即以抗肿瘤药物为聚合基元构筑两亲性嵌段聚合物，通过可控分子组装获得多种结构的纳米粒子，并揭示了组装体形貌依赖的活体血液循环、肿瘤细胞内吞、胞内输运及抗肿瘤疗效等方面的差异。该成果近期以题为“Polyprodrug amphiphiles: hierarchical assemblies for shape-regulated cellular internalization, trafficking and drug delivery”的全文形式发表在J. Am. Chem. Soc (DOI: 10.1021/ja409686x)。

　　众所周知，通过嵌段聚合物的溶液自组装可以很方便地制备球状，棒状和囊泡纳米结构。由于片层纳米结构在能量上更倾向于闭合为囊泡结构，利用自组装途径难以可靠地获得片层状纳米结构，这一缺失也使得嵌段聚合物聚集体形貌依赖的生物效应研究不完整和较少涉及。此外，以药物为重复单元的医用功能高分子合成和可控组装以及形貌调控和优化的生物医用功能方面也存在着巨大挑战。

 

　　针对上述问题，博士生胡祥龙首先通过一步高效合成将疏水抗肿瘤药物喜树碱(CPT)转化为肿瘤细胞内还原性响应释放原药的前药单体（CPTM），再通过活性聚合技术制备聚乙二醇-嵌段-聚喜树碱 (PEG-b-PCPTM)。该聚前药两亲分子的载药量大于50%。通过分子组装调控能够获得四种均一的纳米结构：球、花状复合囊泡、光滑盘状和错列堆积片层结构。其中，错列堆积片层结构这种独特形貌为首次获得，而光滑盘状结构的可控制备在以前的嵌段聚合物研究中极为罕见。研究不同形貌组装体的生物效应发现，错列堆积片层结构具有最长的血液循环时间，最快的内吞速率，并以独特的内吞方式进入细胞 (即不经历网格蛋白介导的内涵体-溶酶体途径)；这一特点非常有利于聚合前药嵌段在还原性胞质中释放出具有治疗活性的原料药分子。此外，四种结构纳米粒子也表现出迥异的降解速率和肿瘤细胞毒性。聚前药两性分子的可控分级自组装和组装体形貌依赖的生物功能研究为新一代高效药物输运载体的设计开辟了一条崭新的途径。

 

　　该工作已申请两项中国发明专利。同时，Nature和Biocentury创办的周刊SciBX (Science-Business eXchange)也发文对此成果进行了介绍(DOI: 10.1038/scibx.2013.1366)。上述研究成果得到了中国科学院、教育部和国家基金委的大力支持。