中国科学技术大学化学与材料科学学院黄汉民教授团队在惰性双C-H键活化领域取得新进展。研究团队通过自由基-过渡金属接力活化C-H键的策略，利用CO对烷基钯的选择性插入对烯丙基自由基进行分选，实现了位点选择性的双C-H键活化，并在此基础上建立了烯烃与亚胺的羰化-环加成反应，为烯基取代的β-内酰胺的合成提供了全新的路径。相关成果以“Site-Selective Carbonylative Cyclization with Two Allylic C−H Bonds Enabled by Radical Differentiation”为题发表在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc）。
图. 烯烃选择性双C(sp3)-H键活化
惰性C-H键的活化及其定向转化是有机合成化学和催化化学的重要研究领域，被誉为有机合成化学研究的圣杯。在过去几十年间，科学家们通过建立多种活化策略、发展高效催化体系，在活化单根C-H键的研究中取得了重要进展。然而，同时实现多根C-H键的选择性活化及其定向转化却极具挑战性，目前仍鲜有报道。围绕上述挑战，该团队利用他们早期发展的自由基-金属接力活化C-H键的策略（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9902），结合烯酮活性中间体的生成过程，在2023年实现了甲苯等烷基芳烃的双C(sp3)-H键活化（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4982）。
烯烃作为廉价的大宗化工产品，广泛应用于化学、医药、高分子合成等领域。考虑到烯烃中通常含有多根C(sp3)-H键，选择性实现其中某两根C-H键的活化显得极为困难。针对这一挑战，该研究团队巧妙地利用CO插入烯丙基金属物种这一基元步骤对空间位阻的敏感性，通过羰基化过程实现了多种烯丙基自由基的有效识别与分选。同时，利用CO插入形成的酰基金属物种具有显著增强的α-C-H酸性这一特点，该团队成功实现了高位点选择性的双烯丙位C(sp3)-H键活化，建立了烯烃与亚胺的羰化-环加成反应，实现烯基取代的β-内酰胺骨架的构建。上述研究不仅为惰性双C-H键活化提供了全新的策略，同时也为广泛存在的β-内酰胺类药物分子的合成开辟了新路径。例如，利用简单烯烃作为原料，经3步便能合成抗肿瘤试剂，充分体现了该反应的实用价值。
中国科学技术大学丁永正（特任副研究员）为该论文第一作者，中国科学技术大学黄汉民教授为该论文的通讯作者。本工作得到了科技部重点研发计划催化专项，国家自然科学基金委杰出青年基金和中科院战略性先导等项目支持。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c05360